發(fā)布時(shí)間：2025-11-18
2025年11月17日，Neuron期刊在線發(fā)表了中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）聯(lián)合華中科技大學(xué)蘇州腦空間信息研究院等團(tuán)隊(duì)的題為《Integrative analysis of single-neuron projectomes links connectome, transcriptome, and function in the mouse cortex》的研究論文。該研究重構(gòu)了近2萬個(gè)覆蓋小鼠皮層所有腦區(qū)投射神經(jīng)元的軸突完整形態(tài)，提供了迄今為止最大的小鼠單神經(jīng)元投射圖譜數(shù)據(jù)集，揭示了皮層投射神經(jīng)元在皮層內(nèi)聯(lián)結(jié)和皮層下腦區(qū)投射的規(guī)律，并通過整合分析發(fā)現(xiàn)了皮層內(nèi)部聯(lián)結(jié)與轉(zhuǎn)錄組和神經(jīng)元功能之間的密切關(guān)系（圖1）。
圖1 該研究主要結(jié)果的總結(jié)圖
在哺乳動(dòng)物中，大腦皮層負(fù)責(zé)包括感覺運(yùn)動(dòng)轉(zhuǎn)化和認(rèn)知抉擇等在內(nèi)的高級(jí)功能。解析皮層神經(jīng)元的全腦聯(lián)結(jié)規(guī)律對(duì)于揭示這些腦功能的神經(jīng)機(jī)制至關(guān)重要。之前人們對(duì)皮層聯(lián)結(jié)網(wǎng)絡(luò)的研究還停留在神經(jīng)元群體的水平上，但對(duì)于皮層的功能聯(lián)結(jié)是如何通過單個(gè)神經(jīng)元實(shí)現(xiàn)的，目前還不為人所知。另外，皮層神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)聯(lián)結(jié)與其它模態(tài)數(shù)據(jù)，包括空間轉(zhuǎn)錄組、鈣成像數(shù)據(jù)和電生理記錄數(shù)據(jù)之間的關(guān)系也缺乏系統(tǒng)的研究。
為了回答這些問題，腦智卓越中心嚴(yán)軍課題組前期開發(fā)了Fast Neurite Tracer （FNT）以及Gapr accelerates projectome reconstruction（Gapr）神經(jīng)元追蹤軟件（Gou et al., 2024），實(shí)現(xiàn)了TB級(jí)光學(xué)成像數(shù)據(jù)中的單神經(jīng)元重構(gòu)，繪制了小鼠前額葉單神經(jīng)元投射圖譜（Gao et al., 2022, 2023）。在此工作中，研究人員進(jìn)一步重構(gòu)了覆蓋小鼠全皮層的單神經(jīng)元投射圖譜，并整合其它模態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)的分析，取得了一系列新發(fā)現(xiàn)：
1. 鑒定和刻畫了小鼠皮層投射神經(jīng)元亞型
研究人員通過全腦范圍內(nèi)神經(jīng)元軸突形態(tài)的系統(tǒng)聚類，定量刻畫了單神經(jīng)元軸突形態(tài)的相似性，獲得了346個(gè)皮層神經(jīng)元投射組亞型，并系統(tǒng)地分析了這些神經(jīng)元亞型的空間分布和全腦投射（圖2），為進(jìn)一步研究皮層功能提供了重要的線索。
圖2 皮層投射神經(jīng)元分類
2. 揭示了多尺度的模塊化皮層聯(lián)結(jié)和高分辨率的皮層等級(jí)
研究人員將皮層劃分為精細(xì)的255個(gè)皮層柱（cortical column）。通過建立和分析不同皮層柱之間的神經(jīng)元聯(lián)結(jié)，揭示了7個(gè)皮層聯(lián)結(jié)模塊及其子模塊。另外，研究人員在單神經(jīng)元水平發(fā)現(xiàn)了12個(gè)基本的軸突末梢分布模式，繪制了高精度的皮層等級(jí)分布圖（hierarchy map）（圖3）。
圖3 模塊化皮層神經(jīng)元聯(lián)結(jié)和皮層等級(jí)結(jié)構(gòu)
3. 揭示了皮層神經(jīng)元到基底節(jié)和丘腦的投射規(guī)律
研究人員發(fā)現(xiàn)皮層錐體束（pyramidal tract, PT）神經(jīng)元到基底節(jié)腦區(qū)的投射存在多種組合模式。例如，在超直接通路（hyperdirect pathway）中，PT神經(jīng)元能夠特異地投射到丘腦底核（subthalamic nucleus，STN），或者外側(cè)蒼白球（external globus pallidus，GPe），或者同時(shí)投射到STN和GPe。進(jìn)一步，研究人員發(fā)現(xiàn)在初級(jí)感覺皮層，皮層-丘腦（cortico-thalamic，CT）神經(jīng)元和PT神經(jīng)元都能投射到初級(jí)和高級(jí)丘腦核團(tuán)（圖4）。這些分析結(jié)果揭示了單神經(jīng)元水平皮層投射的復(fù)雜性，修正了傳統(tǒng)的皮層神經(jīng)元投射模型。
圖4 皮層神經(jīng)元到基底節(jié)和丘腦的投射
4. 揭示了皮層結(jié)構(gòu)聯(lián)結(jié)與轉(zhuǎn)錄組和功能的關(guān)系
通過多模態(tài)數(shù)據(jù)整合，研究人員發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)聯(lián)結(jié)強(qiáng)的兩個(gè)皮層腦區(qū)，它們的鈣信號(hào)也趨于同步。在整體上，皮層內(nèi)部結(jié)構(gòu)聯(lián)結(jié)的梯度也和其功能聯(lián)結(jié)的梯度有著相似的空間分布。另外，研究人員通過探索皮層等級(jí)差異與特定轉(zhuǎn)錄組類型或者基因的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了一系列與皮層等級(jí)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組類型和基因。研究人員還發(fā)現(xiàn)皮層等級(jí)與神經(jīng)元發(fā)放頻率存在負(fù)相關(guān)，即皮層腦區(qū)的等級(jí)越高，其中的神經(jīng)元發(fā)放頻率越低，提示高等級(jí)腦區(qū)的神經(jīng)元更多地參與信息的整合（圖5）。
圖5 皮層聯(lián)接與轉(zhuǎn)錄組和功能活動(dòng)的關(guān)系
綜上所述，該研究發(fā)布了迄今為止最大的小鼠單神經(jīng)元投射圖譜數(shù)據(jù)集，揭示了精細(xì)的皮層內(nèi)部聯(lián)結(jié)和皮層下投射模式以及皮層聯(lián)結(jié)與轉(zhuǎn)錄組和功能數(shù)據(jù)的緊密聯(lián)系，為深入研究皮層的功能提供了重要線索，為與靈長類動(dòng)物大腦皮層的單神經(jīng)元投射圖譜進(jìn)行跨物種比較奠定了基礎(chǔ)（Gou et al., 2025），對(duì)類腦計(jì)算和模擬也有重要意義。
中科院中國科學(xué)院腦智卓越中心嚴(yán)軍研究員、王曉飛、徐春研究員和許曉鴻研究員（現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院研究員）為論文共同通訊作者。嚴(yán)軍課題組的副研究員高樂（現(xiàn)任上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院耳科學(xué)研究所課題組組長）為論文第一作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、國家科技創(chuàng)新2030重大項(xiàng)目、臨港實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目和中國科學(xué)院青年基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃的資助。
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