發(fā)布時(shí)間：2020-03-05
2020年3月5日，《神經(jīng)元》期刊在線發(fā)表了題為《無顆粒島葉皮層瞬時(shí)性神經(jīng)元活動(dòng)調(diào)控學(xué)習(xí)新任務(wù)時(shí)的工作記憶存儲(chǔ)》的研究論文。該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、上海腦科學(xué)與類腦研究中心、神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李澄宇研究組完成。
工作記憶是指大腦在秒級(jí)尺度內(nèi)存儲(chǔ)和操縱信息的一種基本認(rèn)知功能，它不僅是人們?nèi)粘Ｉ畹幕拘枨螅ㄈ鐖D1A），更是眾多人類獨(dú)有的高級(jí)認(rèn)知功能的基礎(chǔ)，比如閱讀，思考，語言的學(xué)習(xí)等等。大腦如何在工作記憶中存儲(chǔ)信息呢？經(jīng)過大約半個(gè)世紀(jì)的研究，科學(xué)家認(rèn)為存在兩種可能的神經(jīng)機(jī)制（如圖1B）：1，持續(xù)性編碼；2，瞬時(shí)性編碼。前者認(rèn)為大腦只需要通過少量的神經(jīng)元持續(xù)性放電就可以存儲(chǔ)信息，而后者認(rèn)為大腦更傾向于調(diào)用大量的神經(jīng)元通過瞬時(shí)性放電（在單個(gè)細(xì)胞水平）來存儲(chǔ)信息。雖然，前人的相關(guān)性研究（基于電生理記錄）表明這兩種信息編碼的方式都可能發(fā)揮作用，但是由于以往實(shí)驗(yàn)技術(shù)條件的限制，還沒有研究直接比較這兩種信息編碼方式與工作記憶行為調(diào)控的對應(yīng)關(guān)系。因此，在本研究中，研究人員綜合應(yīng)用行為學(xué)、光遺傳、電生理等手段對這一問題展開了深入研究。
圖1 | (A1-A2) 一個(gè)生活中需要調(diào)用工作記憶功能的例子和相關(guān)的科學(xué)問題（A3）。（B）存在爭論的兩種工作記憶信息存儲(chǔ)機(jī)制。（C）頭部固定的小鼠行為訓(xùn)練裝置。（D）一個(gè)基于嗅覺刺激的工作記憶行為范式。
首先，研究人員利用頭部固定的小鼠成功地開發(fā)了一個(gè)基于嗅覺刺激的工作記憶行為范式（如圖1C和1D）和一套高效穩(wěn)定的行為訓(xùn)練系統(tǒng)（圖2A1，經(jīng)過5天的訓(xùn)練，行為表現(xiàn)正確率可以達(dá)到80%以上）。更進(jìn)一步，通過反證法，研究人員構(gòu)思出一組可行性的實(shí)驗(yàn)方案，即通過下調(diào)（圖2A 2）或者上調(diào)（圖2A 3）小鼠的行為水平，進(jìn)而監(jiān)測瞬時(shí)性和持續(xù)性神經(jīng)元發(fā)生怎樣的變化（圖2A4-A5）。
研究人員發(fā)現(xiàn)通過光遺傳的手段抑制無顆粒島葉皮層（agranular insular cortex，aAIC）在延遲期的電活動(dòng)可以顯著地下調(diào)小鼠在學(xué)習(xí)期執(zhí)行工作記憶任務(wù)的行為表現(xiàn)水平。結(jié)合三組對照實(shí)驗(yàn)，他們證實(shí)了aAIC腦區(qū)主要參與工作記憶的短期信息存儲(chǔ)過程，而不是編碼感覺信息，動(dòng)機(jī)水平，或運(yùn)動(dòng)控制等。更進(jìn)一步，研究人員發(fā)現(xiàn)抑制從內(nèi)側(cè)前額葉皮層（medial prefrontal cortex, mPFC）到aAIC的投射（圖2B）也可以有效地下調(diào)小鼠的行為表現(xiàn)水平（圖2C），以及瞬時(shí)性神經(jīng)元的比例，但并沒有看到持續(xù)性神經(jīng)元的比例發(fā)生一致的變化（圖2D）。相反，激活從mPFC到aAIC的投射（圖2E）可以顯著地上調(diào)行為水平（圖2F）和瞬時(shí)性神經(jīng)元的比例（圖2G）。這個(gè)結(jié)果提示，瞬時(shí)性神經(jīng)元，而非持續(xù)性神經(jīng)元，與小鼠執(zhí)行工作記憶的行為表現(xiàn)水平有更緊密的關(guān)聯(lián)，即瞬時(shí)性編碼的神經(jīng)機(jī)制更有可能負(fù)責(zé)在工作記憶中存儲(chǔ)信息。
圖2 | (A1-A5)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案。（A4）瞬時(shí)性和持續(xù)性神經(jīng)元的定義。紅線和藍(lán)線分別代表同一個(gè)神經(jīng)元對于不同的樣本氣味（即圖1D中的S1/S2氣味）的反應(yīng)水平。（B） 通過光遺傳的手段抑制mPFC到aAIC的投射的模式圖。（C）抑制mPFC到aAIC的投射的行為學(xué)效果。（D）抑制從mPFC到aAIC的投射對于不同神經(jīng)元類群的比例的影響。（E-G）激活從mPFC到aAIC的投射的行為學(xué)和電生理結(jié)果，圖例同（B-D）。
為了進(jìn)一步驗(yàn)證這一結(jié)論，研究人員設(shè)計(jì)了第二組實(shí)驗(yàn)（如圖3A）。這組實(shí)驗(yàn)的基本邏輯在于通過在工作記憶的過程當(dāng)中人為地加入不同的干擾性刺激，并監(jiān)測瞬時(shí)性和持續(xù)性神經(jīng)元與小鼠抵抗外部干擾刺激能力的關(guān)聯(lián)性，進(jìn)而推測是哪種神經(jīng)元類群負(fù)責(zé)在工作記憶中存儲(chǔ)信息。結(jié)果顯示，當(dāng)小鼠成功地抵抗（圖3C）較弱的干擾時(shí)（圖3B），瞬時(shí)性神經(jīng)元的比例顯著增加（圖3D）。相反，如果沒能有效地抵抗（圖3F）復(fù)雜的干擾性刺激時(shí)（圖3E），瞬時(shí)性神經(jīng)元的比例也沒有出現(xiàn)相應(yīng)的上升（圖3G）。而在兩組實(shí)驗(yàn)中持續(xù)性神經(jīng)元的比例都沒有發(fā)生任何顯著的變化。這一結(jié)果提示，瞬時(shí)性神經(jīng)元可以用于抵抗外部干擾性刺激從而保證大腦能夠準(zhǔn)確地存儲(chǔ)任務(wù)相關(guān)信息，進(jìn)而成功地執(zhí)行任務(wù)。
圖3 | (A)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案。（B） 具有簡單的干擾性刺激的行為范式。（C）干擾性刺激對于行為表現(xiàn)水平的影響。（D）干擾性刺激對于瞬時(shí)性神經(jīng)元比例的影響。（E-G）復(fù)雜的干擾性刺激對于行為表現(xiàn)水平和瞬時(shí)性神經(jīng)比例的影響，圖例同（B-D）。
結(jié)合以上兩組實(shí)驗(yàn)，該工作有力地論證了瞬時(shí)性神經(jīng)元，而非持續(xù)性神經(jīng)元，是負(fù)責(zé)在工作記憶的過程中存儲(chǔ)信息的關(guān)鍵組分，即在當(dāng)前實(shí)驗(yàn)條件下，大腦更傾向于通過瞬時(shí)性編碼的神經(jīng)機(jī)制在工作記憶中存儲(chǔ)信息。
該項(xiàng)工作主要由博士研究生朱嘉和成锜，在李澄宇研究員的指導(dǎo)下共同完成，助理研究員范紅梅、工程師陳禹雷、實(shí)驗(yàn)師侯瑞青、陳兆琴也做出了重要貢獻(xiàn)。
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